סנט סימפליסיוס, (נולד טיבולי, ליד רומא [איטליה] - נפטר במרץ 10, 483, רומא; יום החג ב -10 במרץ), אפיפיור מ -468 עד 483. הוא הפך ליורש של האפיפיור הקדוש הילרי ב- 3 במרץ 468, בתקופה בה היה סוער מבחינה כנסית ופוליטית.
במהלך המינוי של סימפליציוס נקרעה הכנסיה המזרחית בין אורתודוכסיה למונופיזיטיזם, דוקטרינה שמלמדת כי למשיח יש רק טבע אחד ולא שניים - כלומר אנושי ואלוהי - ובמיוחד על ידי מחלוקות בין הפרטיזנים למתנגדי המועצה האורתודוכסית (451) של שלדון, שגינה את המונופיזיטיזם. כאשר בזיליסקוס השתמש בשלטון מצד הקיסר הרומי המזרחי זנו בינואר 475, הוא תמך במונופיזיטים, שהשתלטו על המראות העיקריים של אלכסנדריה, אנטיוכיה וירושלים. כאשר השיב הקיסר זנו את השלטון מבזיליסקוס באוגוסט 476, ההנחה הייתה כי הוא ישיב את האורתודוכסיה במזרח, אך במקום זאת ניהל גישה מפויסת למחלוקת המונופיזיטית.
בינתיים, סימפליציוס היה עד לסוף האימפריה הרומית המערבית כשלא הועמד לממשיכו של יורש אחד לאחר שקיסר הנער רומולוס אוגוסטולוס הודח בשנת 476 על ידי האודאוקר הברברי. באישורו של זנו, הפך אודאוקר אז לפטריציאני ולמעשה המלך הראשון של איטליה.
בשנת 482 פירסם זנו את הנוטיקון שלו, מסמך מפויס שאישר את תורת מועצת ניקאהה (325) והפנה את התייחסות מזלזלת למועצה של שלדון. ההנוטיקון היה מקובל על המונופיזיטים והוליד קצת שלום דתי במזרח. אקסיוס, הבישוף מקונסטנטינופול, שלפני כן התייצב עם האפיפיורות להגנת האורתודוכסיה הצ'לקדונית, נטש כעת את סימפוליסיוס ונרשם להנוטיקון, אך פעולתו גרמה לריסמה (ה"כריזמה האקזית ") עם רומא. סימפליציוס נותר איתנה בשמירה על האורתודוקסיה של כלדוניה והתנגד למדיניותו הפרו-מונופיזיטית של זנו.
